Η πιο γνωστή εκκλησία της Κωνσταντινούπολης αφιερωμένη στην Παναγία είναι η Παναγία των Βλαχερνών, η οποία χτίστηκε από την αυτοκράτειρα Πουλχερία. Το χτίσιμο του ναού ξεκίνησε το 450 και ολοκληρώθηκε επί Λέοντος Α΄ (457-474). Ο ναός απέκτησε ιδιαίτερη λάμψη όταν δημιουργήθηκε το παρεκκλήσι της Αγίας σορού, όπου φυλάσσονταν το ωμοφόριο και η Τίμια Ζώνη της Παναγίας. Επί αυτοκρατορίας Ιουστίνου Α’ (518-527) ο Ιουστινιανός έκανε τροποποιήσεις στο κτίσμα, τελειοποιώντας το αν αρχικό ναό.
Ύψωσε τρούλο, ο οποίος στηριζόταν σε ημικύκλιο (σχηματιζόμενο από τους κίονες) και στο υπόγειο του ναού υπήρχε το Άγιο Λούμα (το σημερινό Αγίασμα), όπου σε ειδική κόγχη υπήρχε η εικόνα της Παναγίας. Εκεί κατέβαινε ο αυτοκράτορας – την Γ’ Παρασκευή των Νηστειών – και λουζόταν.
Η Παναγιά των Βλαχερνών, ωστόσο, ξεχωρίζει για την σωτηρία της Κωνσταντινούπολης το 626 από τους Αβάρους. Εκείνη τη χρονιά πολιορκήθηκε η πόλη από τους Αβάρους, ενώ ο αυτοκράτορας Ηράκλειος απουσίαζε σε εκστρατεία. Ο γιος του αυτοκράτορα, ο Πατριάρχης Σέργιος (618-638) και ο λαός έκαναν λιτάνευση της εικόνας της Βλαχερνίτισσας. Η πολιορκία σταμάτησε, η Κωνσταντινούπολη σώθηκε και όλος ο λαός, αποδίδοντας τη σωτηρία στην Παναγία, κατευθύνθηκε μαζί με την εικόνα της Παναγίας της Βλαχερνίτισσας στο ναό. Εκεί πραγματοποίησαν αγρυπνία προς τιμήν της και έψαλλαν για πρώτη φορά τον Ακάθιστο Ύμνο.
Από εκεί, 200 χρόνια σχεδόν μετά, άρχισε η γιορτή της Ορθοδοξίας για τον θρίαμβο των εικόνων, αμέσως μετά τη λήξη της Εικονομαχίας, το 843. Η Παναγία των Βλαχερνών καταστράφηκε το 1434 λόγω πυρκαγιάς και φυσικά με την Άλωση λεηλατήθηκε και ερημώθηκε. Το 1858 η Ορθόδοξη συντεχνία των γουναράδων αγόρασε το αγίασμα και διάφορα οικόπεδα γύρω από αυτό, προκειμένου να είναι εύκολη η επέκταση του μικρού ναού που υπήρχε πάνω από αυτό. Σιγά – σιγά το επέκτειναν και το 1866 ο Πατριάρχης Σωφρόνιος έκανε κατάσχεση του αγιάσματος και του ναού και τα έθεσε υπό την ευθύνη του Οικουμενικού Πατριαρχείου.
Το 1955 – κατά τη διάρκεια των Σεπτεμβριανών – καταστράφηκε ο νάρθηκας και τα ξύλινα μέρη του ναού από τους εξοργισμένους Τούρκους. Για άλλη μία φορά η Παναγία των Βλαχερνών ανοικοδομήθηκε από τον Πατριάρχη Αθηναγόρα το 1960. Από τότε μέχρι τώρα η Παναγία των Βλαχερνών προσφέρει μέσω της ναοδομίας και της αγιογραφίας της το μεγαλείο της Βυζαντινής Τέχνης και τη συγκίνηση της ψαλμωδίας του Ακάθιστου Ύμνου.
